Kp,uu-CNS 药物血脑屏障的评价指标 | 宏韧医药分享

只有治疗靶点处的游离药物浓度才能起到药理作用，脑内游离 CNS 药物浓度与临床效果或脑内副作用的相关性好。

Kp,uu：脑内游离药物与血浆游离药物的比值。良好的 Kp,uu 特性更利于体现候选化合物作为 CNS 药物的优势，Kp,uu 不仅可以评价药物进入血脑屏障的程度，还可以定量预测潜在的药物相互作用 (发生于中枢神经系统相互作用)。相互作用大小取决于能否逆转 Kp,uu，如果血脑屏障中没有主动转运，Kp,uu 值接近 1 (即脑内 ISF 等于血液游离浓度)，不存在相互作用的风险。血脑屏障外排效率越高，Kp,uu 值越低，相互作用的风险越大。CNS 项目中一般最后得到 PCC 化合物 Kp,uu 在 0.5 以上。

Kp,uu 的常用测定方法：

组织匀浆法：不能区分 ICF 和 ISF 中未结合的部分，因为组织匀浆的过程破坏了细胞的完整性，不能解释活跃的细胞摄取或跨细胞膜的 pH 依赖性分配。

微透析法：用于测定 ISF 游离部分的金标准，无法获得 ICF 的游离部分。微透析膜孔径一般为 20kD，小于 3kD 待测物很容易扩散。分子量大于 3kD 的药物和亲脂性化合物，用分子截留值>100kD 或更大截留值的膜孔径，但应尽可能的规避因管路吸附及膜孔不适用等因素导致的实验偏差。

组织切片法：可测定 Kpuu,cell 来评估细胞内的游离部分。采用以下公式进行计算。