一、背景介绍：DMPK——新药研发的“隐形支柱”

药物代谢与药代动力学（DMPK）是研究药物在生物体内吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion） 规律的核心科学，贯穿新药研发从先导化合物优化到临床申报的全周期，是判断药物成药性的关键环节。

二、法规与指导原则：科学合规是前提

非临床药代动力学研究必须遵循严格法规要求，本次报告系统梳理了NMPA、FDA、EMA、ICH 权威指导原则，覆盖：

• 《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》（2014）

• ICH M10、M12等最新国际共识

为研发与申报提供合规、科学、可落地的执行依据。

三、DMPK研究的主要考量：从设计到执行

非临床DMPK研究是药物临床前研发的核心环节，依托体内外研究，明确药物吸收、分布、代谢、排泄的核心特征，为药物剂型设计、给药方案制定、临床安全风险预判等提供关键依据。根据药品注册分类不同，小分子创新药（1类）与改良型新药（2类）的DMPK研究体系也略有差别。

（一）小分子创新药：全链条探索式DMPK研究

非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代/毒代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。

1、体内研究：

综合评价药物在动物体内的药代动力学特点，包括药物吸收、分布和消除的特点；经尿、粪和胆汁的排泄情况；药物在体内蓄积的程度及主要蓄积的器官或组织；阐明其在体内的生物转化、消除过程及物质平衡情况。

2、体外研究：

体外研究采用各种体外模型阐明候选药物的吸收、分布、代谢、转运特性。在试验设计上，体外研究可弥补动物体内方法的缺陷，通过应用不同种属基质、代谢酶体系（如微粒体、重组酶、肝细胞等）考察药物稳定性与代谢差异，为毒理学研究合适种属选择提供重要依据。体外研究如代谢途径鉴定、代谢酶和转运体底物、抑制和诱导等结果为阐明药理和毒理作用机制以及设计第一个临床研究剂量和评价潜在药物—药物相互作用提供参考，也为人体内药代动力学参数和特征预测提供数据支持。

（二）改良型新药：

是指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。改良型新药应在已有符合当前评价要求的被改良产品的完整研究资料的情况下，可进行适当的“桥接”研究。可系统回顾已有的非临床/临床信息，评价已有信息是否可以支持改良型新药的批准。考虑改良型新药的拟定适应证、用药人群、给药途径、给药期限、给药剂量，被改良产品的安全范围、毒性性质以及临床不良反应。 综合回顾分析结果，结合立题依据确定需要进一步补充的非临床试验，试验中应注重与被改良产品的比较。

四、案例分享：从创新药到改良型新药

结合多款创新药、改良型新药项目案例，展示了小分子药物全流程 DMPK 研究、放射性标记示踪分析以及不同剂型、给药方式下的差异化评价思路与落地成果。

（一）创新小分子药物Y***的DMPK研究

• 极性大、基质效应明显，方法开发挑战大

• 采用HLB-SPE+LC-MS/MS方法，成功建立大鼠/犬PK研究

• 排泄研究显示：原形药总排泄率约20%，代谢为主要消除途径

（二）放射性标记 ADME 与物质平衡

• 精准定量体内总放射性暴露

• 完整揭示吸收、分布、代谢、排泄全过程

• 高物质回收率，明确主要代谢途径与组织蓄积特征

（三）改良型新药 DMPK 差异化研究

• 手性药物：比较研究为主，应建立适用于体内生物样品对映异构体的分析检测 方法，关注选定的对映异构体是否在体内会向另一 对映异构体进行转化及转化的速度和程度，必要时需对另一对映异构体进行研究，以说明对映体间的相互作用

• 经皮给药：巴马小型猪和啮齿类动物PK，局部（角质层/表皮/真皮）组织分布，啮齿类体内组织分布

• 眼部给药：血暴露水平，眼部组织分布（角膜、房水、玻璃体、视网膜等），黑色素结合

• 吸入/气管给药：血暴露水平，肺组织浓度

• 纳米/脂质体药物：游离/包载药物分离、制剂稳定性

• 复方制剂：单方与复方PK对比研究

[1] 药物代谢产物安全性试验技术指导原则（原CFDA，2012）

[2] 药物毒代动力学研究技术指导原则（原CFDA，2013）

[3] 药物非临床药代动力学研究技术指导原则（原CFDA，2014）

[4] 药物相互作用研究技术指导原则（NMPA，2021）

[5] 纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（NMPA，2021）

[6] 药物相互作用研究技术指导原则(试行)（NMPA，2021）

[7] 脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则（NMPA，2023）

[8] 放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（NMPA，2023）

[9] In Vitro Drug Interaction Studies-Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry（FDA，2020）

[10] Safety Testing of Drug Metabolites（FDA，2020）

[11] Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2)（ICH，2010）

[12] Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies（FDA，2022）

[13] S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies（ICH，1994）Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis M10（ICH，2022）

[14] Drug Interaction Studies M12（ICH，2022）